末梢の炎症が脳に伝達される仕組みの解明

• 島田厚良（愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所、病理学部）　

全身の炎症が脳に及ぼす影響を知ることは発達期脳障害の理解につながる。そこで、末梢の炎症に応答し、脳内でサイトカインを産生する細胞と時間経過を明らかにした。成体雄マウスに内毒素LPSを腹腔投与し、1, 4, 24時間後に脾臓と海馬をホモジナイズして、33種のサイトカイン濃度を一斉定量出来るマルチプレックス解析を行い、saline投与1時間後の対照群と比較した。同じ時間経過でマウスを4%PFAにて灌流固定し、脾臓・海馬で検出したサイトカインとその受容体に対する免疫組織染色を行った。脾臓では15種のサイトカインの濃度がLPS投与1, 4時間後に上昇した。海馬では10種のサイトカイン(TNF-α, CCL2, CXCL1, CXCL2, IL-6, CXCL9, LIF, CXCL10, CCL11, G-CSF)がLPS投与後に増加したが、その経時変動パターンは脾臓とは異なった。LPS投与4時間後に、CCL2, CXCL1, CXCL2は、脈絡叢上皮細胞、脈絡叢間質・髄膜間質のCXCL12陽性細胞、脳血管内皮細胞が産生した。受容体であるCCR2, CXCR2はアストロサイトの突起/終足に発現していた。LPS投与4, 24時間後に増加したCXCL10は脈絡叢間質・髄膜間質のCXCL12陽性細胞、脳血管内皮細胞、アストロサイトが、また、CCL11はアストロサイトが産生した。LPS投与24時間後に増加したG-CSFはアストロサイトが広範に産生した。以上より、全身炎症が生じると、免疫系と脳のインターフェイスに位置する髄膜・脈絡叢のCXCL12陽性細胞、脈絡叢上皮、血管内皮が早期に応答し、多彩なサイトカインを介する細胞間相互作用をアストロサイト突起と行うことによって、免疫応答が脳に伝達されると考えられる。これに続くアストロサイトの広範なG-CSF産生は、神経保護的微小環境の形成を示唆している。

本研究は国際学術誌に論文発表した:　Hasegawa-Ishii S, Inaba M, Umegaki H, Unno K, Wakabayashi K and *Shimada A : Endotoxemia-induced cytokine-mediated responses of hippocampal astrocytes transmitted by cells of the brain–immune interface. Scientific Reports (in press, 2016)